从“不反应”到“产量超预期”，药明康德如何用电化学解开合成难题？

2025年的一个秋日，药明康德研发化学服务部（RCS）收到一封客户的邮件：他们急需设计并合成有生物活性的目标分子，却卡在了关键中间体环节，如果用传统方法合成如同在“迷宫”中打转，难以推进。

基于此前与药明康德长期合作建立的深度了解与信任，客户抱着希望前来询问：“听你们说过有电化学技术平台，能试试合成这个分子吗？”

项目团队分析发现，从这个中间体到最终的目标分子生成，还要约19～20步反应。根据每一步的收率推算，该中间体的产量至少需要几十克，才能撑起后续的反应需求。

几十克，对于普通分子的合成而言很容易；但在这类复杂分子的合成道路上，却如同一座高不可攀的大山。

接到这一需求后，项目团队快速响应。好消息是，“山”虽高，却并不是“无路可走”。在此之前，公司内部的电化学技术团队已经积累了类似分子的合成技术知识与经验，更有全套的设备。

但挑战也同样尖锐——原来的分子没有取代基，可客户需要的中间体多带了特殊的取代基，反应性也因此天差地别。

面对难题，电化学团队没有退缩。他们先按图索骥，用行业已知方法测试，结果不出所料，反应无法进行、未得到目标产物。

既然老路走不通，那就自己开辟一条新路。团队一头扎进实验室，在已有知识基础上自行探索，发现不同的反应参数稍有偏差，结果便大相径庭。于是，他们一点点调整电解质的当量和浓度等参数，在形形色色的电极中不断筛选。经历几天的试错与推翻后，终于，更佳的反应条件浮出水面。

团队科学家密切配合，仅一周时间，便完成了这个中间体分子的“闯关突围”——从几乎不反应，到小试条件筛选、中试产物成功合成、再到几十克规模放大产物的交付，以及后处理、分离和检测工作，一气呵成。

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这超乎预料的速度与产量，让客户收获了额外的惊喜。第二周，客户随即下达了第二批几十克规模的放大项目，后续更多批次的放大项目也随之而来。这一关键中间体满足要求后，客户需要的最终目标分子也顺利合成，并完成了初步测试。

此前，这家“老客户”已经见证了药明康德的流动化学、金属催化、光催化等技术平台的能力，但与电化学“打交道”还是头一回。这次，他们亲眼见证了这柄“新利器”的锋芒，信赖再添几分。

从“冷门技术”到应用“风口”

在攻克上述难题的过程中，药明康德电化学团队所用的技术全称为“有机电化学合成技术”，是电化学学科的应用领域之一。

这项技术其实起源很早，但在近几十年的发展却一度沉寂。早在19世纪上半叶，法拉第（Faraday，“电学之父”）和科尔贝（Kolbe）就点亮了有机电化学的星火；20世纪，马库斯（Marcus）的“电子转移理论”进一步为其完善了底层原理。然而，受限于电极材料和设备进展缓慢，这一技术长期坐着“冷板凳”，发展速度明显不及光催化和金属催化。

直到2017年前后，在可持续发展、“绿色化学”理念与新能源浪潮的推动下，电极材料、催化剂与反应设备纷纷换代升级，这一技术终于在沉寂中抬头。到2020年，该领域的相关论文数量相比2010年已然翻倍。同年，巴兰（Baran）课题组发表了一篇重要论文，这相当于一份标准化的有机电化学合成“用户操作指南”，点燃了学术界的热情。产业界也闻风而动，2022年的一项调查显示，全球17家大型药企中已有15家在积极应用或探索该技术。

实际上，在风口来临之前，药明康德已有十余年电化学技术应用经验，但仅限于Shono氧化这种经典反应。2022年，基于对行业趋势的洞察，药明康德开始加大对电化学技术平台的投入。

“电化学不管是对传统化学，还是对光化学等新技术，都是很好的补充。提早建设相关能力，我们就能提早探索它的优势与潜力，当未来客户项目来临时，我们便能拥有更多可选择的工具、应对更加游刃有余。如果等客户有了更多需求再建，那就来不及了。”药明康德RCS电化学平台负责人的这番话，道出了药明康德对各类创新技术应用的远见和担当。

冷门利器初显“锋芒”，已开发出几十余种反应类型

2022年，药明康德RCS团队基于过去积累的经验，很快完成了实验设备和流程搭建，引入国际通用的电化学反应器，并建立了自主筛选反应参数的能力，从而更好地为客户提供条件筛选和放大支持服务。

在这个过程中，团队开展了大量研发尝试，不仅复现了文献报道的反应，还在未知领域自主探索，丰富电化学实操经验，以及与其他技术平台“打配合”的经验。当年之内，团队就凭借这一新技术完成了客户分子项目的交付。

到了2025年，也就是三年后，电化学反应数相比初期已呈爆发式增长。团队渐渐发现，这柄“新利器”能“切开”一些其他化学技术无可奈何的“死结”：面对当下热门的靶向蛋白降解（TPD）分子合成，在卤卤偶联反应中使出电化学这招，成功率很高，几十克规模的合成不再是难题；对于带着大位阻的BCP环NHP酯与芳香卤代物的棘手反应，平台一年能护航几十个此类项目的交付；至于那些位阻型大环张力NHP酯偶联反应，电化学平台更有“化险为夷”的潜力，一年能“挽救”几十个采用光催化折戟的项目分子。

有业内人士称电化学是“黑科技”，因为它在完成高难度反应的同时，过程和用具却往往十分朴素。比如在一个客户项目中，药明康德团队用价廉易得的双羧酸当原料，用成本相对低廉的RVC电极换下传统的贵金属铂电极，通过电化学技术脱羧偶联构建C(sp³)-C(sp³)键，高效合成了一种非天然β-氨基酸，将原本需7步的合成路线，“抄近道”缩减至1步，收率更从21%跃升至74%，实现了快速的毫克级制备。

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随着成功案例的积累，越来越多以电化学为核心的赋能合作项目纷至沓来。如今，药明康德电化学平台每年能稳稳交付数百个分子。药明康德在多个基地均有电化学实验室和人员，已开发出几十余种电化学反应类型，单个反应可操作规模从百毫克级别到200克规模以上都能覆盖。

以“合成工具箱”，更好地赋能创新

在药明康德的CRDMO赋能体系中，电化学与流动化学、金属催化、光催化等技术一起，共同构成了一个功能多样、全面的“合成工具箱”。

以电化学与光化学为例：它们均是通过激发电子流动来实现分子的氧化还原与“移花接木”，但各有专长、互为补充。光化学发展更为成熟，可催化反应类型更多；电化学则在某些特定的反应中优势独特：它操作简便，实验人员无需准备苛刻的无水无氧环境；它条件温和，能省去繁琐的基团保护步骤，缩短流程，从而提高收率；且反应后杂质少，目标产物的提纯更容易。

在热门的C(sp²)-C(sp³)和C(sp³)-C(sp³)键的构建中，光化学是常用“主力”，电化学则是有力的“补位”，两者协同拓宽了合成的可能性。比如有一些分子，采取常用的光催化方式收率非常低，经电化学尝试后，收率显著提升，已经足以成功交付用于下一步生物测试。尤其是能为分子带来高sp³杂化特征的C(sp³)-C(sp³)键，近年研究发现其与药物后期研究的成功率息息相关，因此它的高效构建也成为行业致力追求的目标，而近年兴起的电化学催化脱羧偶联（rAP-Kolbe/dDCC）技术，正是构建这类分子结构的创新方法之一，能“锻造”出许多在传统反应中难以获得的高价值模块结构。

对于大位阻分子，电化学也可以帮光化学破局，让“光照不到的反应死角”无处遁形，从而破解大位阻C(sp²)-C(sp³)卤卤偶联、NHP酯偶联，乃至大位阻烷基醚的合成困局。

此外，电化学还能在这些方面“大显身手”：在C-N/C-O键的构建上，电化学是对金属催化的补充；面对加压、危险试剂、气体等特殊反应，电化学更能以温和的方式化解风险。

据RCS电化学平台负责人介绍，面对合成路上的“拦路虎”，团队往往会优先拿出成熟的技术，如果遇到阻碍，再果断切换电化学等可能有希望的技术。而对于已有经验的电化学优势反应，也会同时尝试多种技术，最终为客户提供更丰富的放大选择。

这种一体化“工具箱”式的协作，让越来越多复杂分子的合成成为可能，并顺利迈入后续阶段，推动客户项目稳步向前。尤其对于需要把握关键时间节点、试错空间较低的小型生物科技公司这样的客户而言，这种全面、稳定的能力，可以“挽救”更多传统方法望而却步的分子，更好地为客户的前沿创新的小分子或复杂分子项目保驾护航。

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药明康德电化学平台的发展历程，是公司全面化学能力的生动侧写。正是这些深耕厚植、由专而全的技术工具，铺就了公司的一体化CRDMO赋能平台这片繁茂森林。

如今，药物分子量越来越大，合成难度越来越高，新型分子由于结构的复杂性，其分子量、合成难度以及合成步骤更是显著增长。但对能力全面的一体化CRDMO平台而言，这意味着更多机遇。在创新的浪潮中，药明康德深知，提早布局新能力、精益求精地打磨每一项技术能力，方能打造出更全面的“工具箱”式的一体化平台，更好地赋能全球创新。

未来，药明康德将继续跟随科学发展、跟随客户需求，跟随分子进程，持续夯实技术平台能力和规模，助力全球创新者突破新药研发瓶颈，加速客户的更多新疗法从实验室脱颖而出、来到患者身边。

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