从“逃离平面化”到千克级制备，光化学在药物研发中的进阶之路

在过去的十几年间，有机化学领域经历了一场由“光”驱动的深刻变革。随着LED技术的普及,光催化理论的日益成熟以及流动化学的发展，光化学(Photochemistry)从一种曾被视为“小众且难以操控”的合成方法，逐步发展成为现代药物研发中不可或缺的强力工具。

光化学不仅能高效构建复杂的有机分子骨架，显著拓展药物化学可利用的化学空间，还在药物发现与开发的各个环节展现出重要价值。本文将参考一篇JMC（Journal of Medicinal Chemistry）的综述文章《Photochemistry in Medicinal Chemistry and Chemical Biology》，系统阐述光化学在药物化学及药物研发各个环节中的应用与前沿进展，以及光化学规模化放大的破局之道。

光化学——打破传统药物化学的桎梏

1、合成逻辑的重构：温和条件下的“逃离平面化”反应

近年来的研究表明，分子中sp³杂化碳原子的比例与其关键理化性质及临床试验成功率存在一定正相关性（图1）。相比之下，富含芳香环或sp²杂化片段的分子，在从临床前向临床研究推进的过程中，往往伴随一系列化学相关的劣势，如水溶性差、代谢清除速率快或难以控制的脱靶效应等。

如何在温和条件下，高效构建出具有高sp³杂化特征、结构新颖且代谢稳定的分子？传统的热化学反应往往受热力学控制主导，难以有效探索某些独特的化学空间。光化学的引入，则为合成更高sp³杂化碳含量、更具三维复杂性的分子骨架——即实现所谓的“逃离平面化”（Escape from Flatland）——提供了一种全新的合成逻辑与可行路径。

2、光化学的方法策略和技术应用

光化学最迷人的特性在于能够利用光能将底物激发至高能态，从而驱动热力学不利或动力学受阻的化学反应。光促反应可追溯至19世纪末，但早期方法普遍缺乏现代合成所要求的可控性与选择性。经过理论与技术革新，现代光化学的目标在于高效、绿色地制备高价值分子，同时最大限度地降低对生态和经济的影响。总体而言，光化学反应策略主要可分为以下两种类型：

• • 对反应物的直接光化学激发：该方法要求反应物能够吸收用于诱导化学转化的光，同时产物本身不吸光或在光照条件下保持稳定（图2A）。

• • 使用光催化剂（PC）或光敏剂（PS）：这类物质可吸收光，并通过电子转移或能量转移（EnT）与底物发生相互作用，同时伴随着光敏剂激发态的淬灭（图2B）。该策略的优势在于能够利用可见光选择性激发光敏剂，并在初始的电子或能量转移事件之后，引发丰富多样的下游转化。

图2 两种类型的光化学策略（图片来源参考文献1）

接下来将重点探讨各种策略在药物化学研究中的技术应用。

• 直接激发的光化学策略和应用

在光化学合成中，直接光激发小分子以引发反应是经典的研究方向之一。其中研究最深入、最具代表性的两类反应是涉及烯烃的[2 + 2]环加成和涉及羰基的Paternò–Büchi 反应（见图3A）。然而，此类方法通常需要高能量的紫外光驱动激发，这限制了其更广泛的应用：许多底物对紫外光不稳定或难以被有效激发，且产物也可能在光照下发生不必要的分解。

相比之下，本身具有颜色的反应物可直接在可见光下被激发，因此适用性更广，在光开关、功能材料及光敏保护基团等领域已有广泛应用。从合成化学的角度看，近年来可见光直接激发有色重氮化合物（4）或亚胺前体（8）的研究备受关注。这些化合物经光照后可生成高反应活性的卡宾（5）或亚胺（9）中间体，进而高效构建环丙烷、新的X–H键、氮丙啶或C–N键等结构（图3B）。

图3 直接激发的光化学应用（图片来源参考文献1）

• 用于电子/能量/氢转移的光敏剂光化学方法和应用

过去十五年间，利用光敏剂或光催化剂的光激发态来驱动合成反应，已在合成化学领域获得了革命性发展。一般而言，光敏剂的激发态可通过单电子转移（SET）或能量转移与底物发生相互作用。在更为高阶的体系中，还可进一步利用激发态或其猝灭后形成的氧化还原活性物种，与铱、钌、镍等过渡金属催化剂发生SET过程，从而获得常规条件下难以实现的氧化还原态，推动反应模式突破传统热力学限制。

近期研究也将光催化拓展至与经典过渡金属催化的深度融合，通过激发经典过渡金属催化剂本身的光化学性质，在光化学条件下实现新的反应路径。简言之，多项研究表明，常用于交叉偶联或C–H官能化的传统催化剂，在光激发后可表现出与基态截然不同的反应活性，例如实现卤代烷烃的钯催化交叉偶联。

迄今为止，上述策略已成功实现了一系列新型碳–碳键与碳–杂原子键的构建，例如C(sp²)–C(sp³)键、C(sp³)–C(sp³)键等重要结构单元（图4）。

图4 光催化的碳−碳或碳−杂原子成键反应（图片来源参考文献1）

• 金属光氧化还原催化策略和应用

传统光化学为解决常见的逆合成断裂问题和发展高难度转化提供了有力工具，但其在自由基化学领域的全部潜力尚未充分发挥，部分原因在于热力学方法生成自由基存在固有局限。光氧化还原催化的发展，通过催化光诱导电子转移过程，从根本上改变了自由基的生成方式。该策略利用过渡金属催化剂，通过调控其电子性质和浓度，能够选择性地生成并捕获自由基中间体。

金属光氧化还原催化已成为药物化学家不可或缺的工具，能够实现传统方法难以触及的新型键断裂与形成模式。例如，MacMillan等人开发的醇脱氧交叉偶联反应、广受关注的脱羧偶联反应以及C–H官能化反应，均是金属光氧化还原催化开辟新反应模式的典范。这些方法极大地扩展了药物分子骨架构建的化学空间。

光化学在药物研发中的应用

1. 1. 靶点识别/验证

化学生物学借助化学工具解析和干预生物体系，在药物发现中发挥着关键作用。其中，光化学生物学因其无创激活特性和时空可控性成为该领域极具前景的研究方向。光敏工具分子可在光照下被特异性激活，从而在预设的时间与空间内实现对复杂生物系统的精准调控，典型应用包括光开关（photo-switches）、光点击化学(photoclick reactions)及光笼(photocages)化合物等。此外，这些工具也可用于识别配体的未知生物靶标，或在特定细胞器中对与目标蛋白邻近的生物大分子进行选择性标记，例如光亲和力与光催化邻近标记技术(photoaffinity and photocatalytic proximity labeling)（图5）。

图5 利用光亲和探针标记生物分子（图片来源参考文献1）

1. 2. 苗头化合物发现

光化学在苗头化合物发现中展现出独特潜力，其通过光激活反应可快速构建结构多样的小分子库，显著拓展了用于活性筛选的化学空间，并支持构效关系的早期研究。具体而言，多组分光化学与光催化反应能够高效合成结构丰富的小分子库，用于大规模筛选。此外，光化学方法也对DNA编码化合物库（DEL）的合成产生重要推动，可提高库中化合物的骨架多样性与三维特性，从而增加获得高质量苗头化合物的机会。

1. 3. 先导化合物优化

从苗头到先导化合物的优化过程中，核心任务在于识别并系统改良能够调节特定生物靶点的小分子。这一过程通常需要合成并评估大量结构类似物，以筛选出在效力、选择性及药代动力学性质上更优的候选分子。光化学已成为该阶段的关键工具，能够高效构建具有独特化学与生物学特性的复杂结构。其突出优势在于，能够便捷地合成传统方法难以获得的结构多样性化合物，从而加速先导化合物的发现与优化。如构建用于生物等排体替换的新型骨架；通过调控立体化学与异构化延伸sp³骨架；以及后期修饰中能够在不破坏分子整体结构的前提下引入关键基团等。

流动光化学——直面工艺放大的挑战

光化学在学术界发展迅速，但其在制药工业中的应用仍面临 “放大”挑战。根据比尔-朗伯定律（Beer-Lambert’s Law），光在反应介质中的穿透随光程呈指数衰减。在实验室规模的反应中这一问题并不明显；然而在工业级反应器中常导致光照不均、反应效率下降、反应时间延长并增加副产物形成。

解决该问题的关键是采用连续流技术。流动光化学通过窄径管道或微通道实现反应液的均匀高效照射，从而克服釜式放大时的光传递限制。近年来，流动光化学已在众多有机合成与药物合成中取得多项进展。例如许多光化学重排及构建“特权骨架”的反应在流动体系中可在更短时间内以更高产率产生目标中间体或原料药。

总之，采用小通径连续流工艺是实现光化学放大的有效路径；它不仅显著改善光穿透与光通量均匀性，还有利于提高可重复性、抑制副反应，从而推动光化学在工业制药工艺中的实用化。

光化学平台——光速赋能新药研发

药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services, RCS）深刻理解光化学在加速药物研发中的重要价值，自该技术兴起之初便系统构建了一体化光化学平台，全面整合高通量筛选、工艺优化与流动化学等关键技术，贯通从毫克级探索到千克级放大的全流程瓶颈，致力为药物研发提供高效、可复制的化学解决方案。

1. 1. 丰富的反应类型与完善的技术储备

1. • RCS化学家团队已成功验证并实施了100多种光化学反应类型（图6），包括C(sp²)-C(sp³)偶联、C(sp³)-C(sp³)偶联、脱羧官能团化及环加成等反应。
   • 平台配备了超过100台商业化及自主集成的光反应器，涵盖多种波长，支持从微量筛选到规模化生产。
   • 拥有60多种常备光催化剂，包括钌（Ru）、铱（Ir）复合物及各类有机染料，确保筛选的高效性。
   • 利用96孔光反应装置，可一次性筛选多种不同的催化剂、溶剂、碱和添加剂组合，快速锁定最佳反应条件。
   • 单日可完成高达100个反应的底物拓展。
   • 已建立“高通量实验（HTE）+ 流动化学（Flow）”的双引擎驱动模式可实现从毫克级制备到千克级（1~10 Kg/天）的线性放大。

图6 RCS丰富的反应类型

2. 2. 光化学应用案例

某客户项目需构建一个关键的多取代手性环己烷骨架。传统分批工艺不仅收率低、顺反选择性差（约1:1），且难以放大。RCS团队引入光化学工艺，同时采用“HTE+Flow”的组合拳模式，将传统热化学需要5步完成的路线，缩短为仅需1步的流体光化学路线，且产物收率良好，顺式选择性极高,仅用9小时便完成了100g+规模的制备，显著提升了工艺效率和可放大性（图7）。

图7 流动光化学实现百克级放大

未来与展望

光化学以其独特的反应途径与合成潜力，正在深刻变革药物化学领域。随着该技术的持续成熟，我们相信光化学必将成为药物化学家不可或缺的常规工具，在未来的药物发现与化学生物学研究中发挥关键作用。药明康德RCS光化学平台，依托深厚的学术洞察与成熟的工业转化能力，致力于将这一前沿的“光之魔法”变为触手可及的现实。无论是拓展新颖化学空间，还是攻克工艺放大难题，RCS都期待通过持续的光化学创新，助力全球合作伙伴加速新药研发进程。
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参考文献

1. 1. Photochemistry in Medicinal Chemistry and Chemical Biology Med. Chem. 2024, 67, 4322−4345

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